Fichtner bắt đầu sự nghiệp diễn xuất bằng vai diễn Josh Snyder trong As the World Turns vào năm 1987. Các phim William Fichtner đóng bao gồm Contact, Heatư, Armageddon, Go, Equilibrium, Black Hawk Down, The Perfect Storm, The Longest Yard, Crash, Ultravioletư, và The Dark Knight.

Fichtner lồng tiếng cho nhân vật Ken Rosenberg trong trò chơi video Grand Theft Auto: Vice City và Grand Theft Auto: San Andreas; Năm 2011, ông nhận lồng tiếng cho nhân vật Sandman trong game Call of Duty: Modern Warfare 3. Từ 2005-2006, Fichtner cũng đóng vai chính trong bộ phim khoa học viễn tưởng Invasion trong vai Cảnh sát trưởng Tom Underlay. Sau khi phim Invasion hết, Fichtner được chọn vào vai Đặc vụ Alexander Mahone trong phần hai, phần ba và phần bốn (2006-2009) phim Vượt ngục. Cuối năm đó, William cũng nhận Giải Sao Thổ cho nam diễn viên chính truyền hình xuất sắc nhất.

Bộ phim mới nhất William tham gia là phim hài tâm lý Date Night, bộ phim này đã được khởi chiếu tại Việt Nam với tựa đề Đêm hẹn nhớ đời.

Năm 2011, Fichtner sẽ tỏa sáng trong phim Patrick Lussier 's Drive Angry